Nat Rev Cardiol最新进展 | 肺动脉高压分子遗传研究进展_学术前沿

肺动脉高压（PAH）关键病理机制为内皮功能障碍和肺动脉平滑肌细胞及成纤维细胞不可控增殖所导致的肺小动脉闭塞，导致了肺动脉内压力增加，最终导致右心室衰竭。BMPR2基因编码一种受体，可特异性识别转化生长因子-β（TGF-β）超家族，其基因突变与PAH发病密切相关。随着高通量测序技术的发展，许多新的致病基因被识别，大大地提高了人们对PAH的分子遗传学的认识，越来越多的新型PAH遗传易感性相关的通路被发现。（作者

Laura Southgate等）

TGF-β信号通路

骨形态发生蛋白2型受体（BMPR2）属于转化生长因子β（TGF-β）家族的信号分子，成熟的BMPR2多肽由1038个氨基酸组成，包含细胞外信号肽结构域、跨膜结构域、细胞内催化激酶结构域以及细胞质内的长尾巴。 BMPR2与配体（骨形成蛋白 BMP）结合时，在质膜上启动BMPR2与同源I型受体伴侣形成异质复合体，其I型受体伴侣包括ACVRL1（ALK1），ACVR1（ALK2），BMPR1A（ALK3）或BMPR1B（ALK6）。BMP信号通路是细胞特异性的，例如信号可由BMP9配体触发并通过BMPR2-ACVRL1-endoglin受体复合物传递。随后，活化的BMPR2磷酸化其I型受体伴侣，进而激活BMP特异性的一系列细胞质内的介质，即SMAD1/5/8，使其与SMAD4形成复合物，转位至细胞核内调节目标基因的表达（如图）。

BMPR2的基因突变早已被鉴定与PAH发病相关。BMPR2突变占PAH患者的25%，其PAH特异性变异为导致氨基酸置换的错义突变。绝大多数的变异都是预测出来的，包括无意突变（27%）、因小核苷酸插入或缺失导致的移码突变（23%），基因重排（14%）或剪接位点突变（10%）。大约40%的具有BMPR2基因变异的PAH患者中存在频发突变，很可能是由于低基因组复杂性位点出现小的插入或删除。c1471是BMPR2的常见突变位点，该突变（p.R491W）影响了细胞内催化域的关键的氨基酸残基。

错义突变广泛存在于BMPR2外显子中，但大多都局限于功能域，尤其是由外显子2-3编码的配体结合域以及外显子6-9及11编码的高度保守的催化激酶结构域。大多数关于BMPR2基因的研究均集中在编码区，为数不多的关注非编码区域变异确定了BMPR2 5 '-UTR中碱基置换与PAH发病相关（如c.–669G>A破坏了BMPR2与SP3转录因子结合位点的特异性）。然而，因该突变在对照人群中也存在，其致病性仍需进一步研究确定。

ACVRL1基因突变也被报道与PAH相关，尤其是早发的PAH。随后对在欧洲和亚洲人口得研究中发现了BMP特异性通路的基因SMAD1、SMAD4、SMAD5和SMAD9的变异，通过功能分析发现SMAD9基因变异显著抑制了SMAD的转录活性，并且进一步的研究发现该突变使BMP的靶基因ID1的表达下调。西班牙的一个5岁PAH男孩中发现了一个新型的纯合子变异c.76C>T（p.Q26*）GDF2基因（编码配体BMP9）的无义突变，这些研究结果强调了TGFβ信号通路在PAH中的关键作用。

新型PAH相关遗传变异

随着基因检测技术，尤其是下一代测序技术（NGS）的快速发展，包括全外显子测序和全基因组测序，检测出了TGFβ信号通路以外的PAH相关的致病性基因突变。

窖蛋白Caveolin 1的编码基因CAV1的变异与PAH发病相关。窖蛋白是细胞膜内陷形成烧瓶状的特殊膜结构——细胞窑的重要结构蛋白。窖蛋白对肺间质细胞和内皮细胞中BMP驱动的、依赖于SAMD的信号通路至关重要。一项研究对患有PAH但无TGF-β超家族成员基因突变的4名家庭成员进行全外显子测序，发现了CAV1外显子3存在遗传移码突变（c.474delA，p.L159Sfs * 22）。另一项在该基因几乎相同的位置发现一个新的移码突变（c.471delC，p.D157fs）。这些研究表明了CAV1突变在PAH致病机制中发挥了重要作用。

钾离子通道功能失调的相关基因突变近年来被发现与PAH发病相关。基因KCNA5编码了钾通道亚家族A成员5，其转录水平在PAH中显著减少。随后的研究在PAH患者中检测到了KCNA5缺陷。2013年，Mad等通过对3名PAH患者进行全外显子测序发现基因KCNK3发生了错义突变。后来一项研究证实230例IPAH患者中其中3例存在KCNK3的错义突变。随后电生理实验发现该突变可能通过导致静息电位去极化而参与了PAH发病。

EIF2AK4基因编码eIF2α激酶GCN2，通过外显子测序等手段，该基因突变在常染色体隐性遗传的PAH亚型——肺静脉闭塞症（PVOD）和肺毛细血管瘤病（PCH）被报道，并认为与其发病相关。

随后全基因组测序发现了更多的PAH相关的有害基因变异，包括ATP13A3、AQP1和SOX17的变异。大多数报告的基因变异为无义突变，而ATP13A3包含三个移位和两个剪接位点缺陷，并且ATP13A13敲除后内皮细胞的增殖减少而凋亡增多，被认为参与了PAH的发病。而AQP1和SOX17突变携带者被发现与早期诊断PAH相关。该项研究还发现GDF2基因突变作为PAH关键的易感因素，存在一个移码突变和7个错义突变，这些突变均增加了PAH的风险。随后，一项我国的全外显子测序研究证明331例IPAH患者中存在GDF2基因突变的占比6.7%，支持了GDF2变异与PAH易感性相关。