第九届类风湿关节炎国际论坛（IFRA）于十一前夕在瑞典首都斯德哥尔摩卡罗琳斯卡学院国际会议厅闭幕。斯德哥尔摩以诺贝尔奖委员会闻名，每年一度诺贝尔奖颁奖典礼、获奖者演讲和获奖者晚宴均受到世人关注。卡罗琳斯卡学院始建于1810年，是世界上最好医学院之一，研究水平极高，学院有一个专门委员会负责颁发诺贝尔生理学或医学奖。学院学术思想开放、科学氛围浓厚、科学历史深邃。在此次IFRA 大会演讲及欢迎晚宴场所均感受到诺奖的庄严和神圣。
值得一提的是中国团队积极参与了这次大会，在400多名参会者中，中国团队达120多人，栗占国教授、徐沪济教授和张烜教授作了大会发言，毕黎琦、吴华香、苏茵、李彩凤、厉小梅、孙尔维、邓国民、李霞及吕良敬等几十位教授参会，他们展示的科研成果很多发表在国际权威杂志如《Nature Medicine》、《Nature Genetics》上，体现了中国风湿免疫研究的新成果和新高度，会中中国学者与国外同行热烈讨论，会议气氛融洽，成果丰硕。国内十几家企业支持了会议，并有不少医师和研究人员自筹经费参会。
IFRA由北京大学人民医院栗占国教授于2009年创办，目的是凝聚国际顶尖专家进行高水平交流，对国际前沿的新思想、新机制、新措施等进行仔细探讨研究，更好地理解类风湿关节炎（RA）等自身免疫疾病发病规律，促进中国风湿免疫学界与国际同行交流与合作，培养更多高水平人才，提高风湿免疫性疾病诊疗水平。前七届均在北京举行，栗占国教授担任主席，随着会议水平和学术影响力不断提升，去年第八届移至日本东京举行，由栗占国教授和日本东京大学K. Yamamoto教授共同主持，而今年第九届则在瑞典斯德哥尔摩举行。
本届会议由栗占国教授与瑞典卡罗琳斯卡学院风湿病学教授L. Klareskog教授和东京大学的K. Yamamoto教授共同主持。有80多位教授作大会演讲和交流。从9月23日到9月26日，为期3天，对一种疾病进行深入细致探讨，这在国际学术会议中并不多见。著名风湿病学家R. Maini爵士作开场主旨演讲，对RA相关临床和研究进行宏观展望，对目前研究方向是否符合患者需要，哪些方面需要进一步调整，以更加符合学科发展趋势以及患者需求提出了希望；同时在临床和研究两个层面上给年轻风湿免疫学工作者一些建设性建议。大会主要对RA相关6个方面的问题进行了讨论。
1.从遗传学和基因组学进行研究
主要探讨遗传学、环境以及其它致病因素，通过调控一些基因的表达，诱发或加重RA；探讨将来是否有可能将临床队列和一些生物标志结合起来，解析更详尽的发病机制、建立新的预防和治疗的新的手段和措施。来自日本东京大学的K. Yamamoto教授重点介绍了通过对已有RA全基因组关联研究的荟萃分析并结合生物信息学注解，发现多个RA相关的遗传变异位点可以作为某些治疗RA的常用生物制剂的作用靶点，强调遗传学研究可能为RA的药物开发提供重要的信息。来自美国哈佛大学医学院的S. Raychadhuri教授则阐述了RA遗传变异对其表达数量性状位点（eQTL）的调控作用及其细胞亚群特异性，并重点汇报了特定RA遗传位点对CD4记忆性T 细胞的顺式eQTL及对其细胞增殖的调控作用。来自瑞典卡罗琳斯卡医学院的Lina M. Gallo博士介绍了基因- 基因之间相互作用如何增加RA的患病风险。
2.从疾病的发病过程进行探讨
来自瑞典斯德哥尔摩卡罗琳斯卡学院Anca Catrina教授的报告提出，在RA的早期肺是体内ACPA的主要来源之一，ACPA与IL-8一起活化了破骨细胞，最后引起关节炎症，从而诱发关节炎的发病。来自荷兰Lenden大学的Hans Ulrich Scherer教授的研究侧重于自身抗体的糖基化，发现在ACPA阳性的RA患者中，约90%的ACPA都存在糖基化，而这种糖基化可能增加抗体的亲和力，从而提出抗体的产生并不一定导致RA发病，而最后的发病可能与抗体Fab段的糖基化有关。来自美国NIH的M. Kaplan教授报告中指出，中性粒细胞所释放的一种细胞外陷阱（NETs），可以通过NETs将瓜氨酸化的自身抗原释放出来，NETs 可以通过RAGE 受体TLR9的结合，促进炎性因子和MHC 的表达，促进B 细胞产生抗体，NETFLS之间的相互作用可以促进RA的发病，因此NETs及其相关蛋白可以作为RA治疗的靶点。有关RA时关节的穿刺和病理学检查，英国London的Cos Pitzalis教授提出ELS的观点：严重RA 时存在自我维持存活的细胞巢，在其中的自身免疫性B细胞能后自主分化为浆细胞，同时在巢中产生病理性的自身抗体。这也可能就是类风湿结节产生的机制。徐沪济教授通过基因组学发现一个新的蛋白MFAP5，可以通过与FLS细胞表面的ανβ3结合，再通过Notch和Erk-cJun信号通路促进FLS的增殖以及炎症因子的释放，最后诱发或加重关节的炎症。来自荷兰Radboud大学的G. Prujin教授主要讲解了转录后调控对RA的影响。在自身抗体中，除了抗胱氨酸化蛋白的抗体以外、还有抗氨甲酰化蛋白的抗体、抗丙二醛和乙醛修饰的蛋白抗体、抗乙酰化蛋白抗体以及自身抗体的糖基化等等。指出抗环胱氨酸蛋白的抗体可以通过抗原抗体复合物刺激巨噬细胞、通过活化补体加重关节的炎症、刺激NETs的形成、活化破骨细胞、以及刺激滑膜细胞的增殖等作用。而来自日本东京大学的Shoda教授对PAD（精氨酸脱氨酶）的作用进行了详细的阐述。NETs与SLE-Ig能形成免疫复合物，活化单核巨噬细胞，而抑制PADI4和NETs可以作为治疗SLE的新的靶点。来自日本东京大学的Takayanagi 教授着重解析了破骨细胞在RA关节炎症中的作用。提到一些单克隆的ACPA（但不是所有的克隆）能够活化破骨细胞。RF本身对破骨细胞没有作用，但是可以增强ACPA的破骨作用，指出RF-IgM可以通过侨联作用，增强ACPA的活性。
3.从微生物与RA的关系进行探讨
Lundberg教授报告一种细菌P.g可能在RA的发病过程中起重要的作用，而这种作用与PAD有很大的关系：P.g感染时在牙龈中PAD2/4高表达，PAD可以促进蛋白的胱氨酸化，而且ACPA也可以在患者的牙槽和体液中检测到，高亲和力的ACPA可能与关节中的胱氨酸化的抗原结合，形成免疫复合物，导致慢性炎症性的RA。Andrade 教授进一步对牙周炎与RA的关系进行阐述：胱氨酸化的启动有赖于一个穿孔蛋白Leukotoxin A（LtxA），RA患者中抗LtxA的抗体增高与抗ACPA抗体增高相关，同时LtxA能够诱导细胞外的NETs以及中性粒细胞的死亡。提出胱氨酸化是细菌逃避的一个机制，如果胱氨酸化超强，则能灭活一些抗菌蛋白，使细菌逃避中性粒细胞杀伤，而NETosis后可以降低PAD的活性，从而控制胱氨酸化不至于太高。同时介绍了一例患者出现RA症状，经免疫抑制剂治疗效果不佳，后来发现跟腱脓肿和心内膜炎，血培养发现放线菌，用头孢曲松治疗42天后，抗CCP转阴，症状消失。提示细菌感染在RA发病中的机制。张烜教授通过高通量测序的方法，发现粪便、牙龈、菌斑等地方的一些细菌如Haemophilus Spp与RA呈负相关, 而Lactobacillus salivarius在RA患者中高表达，并且与患者高疾病活动度相关。一些治疗药物如甲氨蝶呤等对肠道和口腔的菌群也有不同的影响。提出菌群的变化以及一些表观遗传学的变化可能会影响患者免疫系统的细胞因子、细胞受体以及细胞亚群，从而诱发自身免疫性疾病。栗占国教授展示了其团队最近在扁桃体细菌菌群与RA相互关系的研究成果，发现在RA患者中菌群的多样性和相似性降低，使得体内的微生态失调，继而导致免疫失调和RA发生。这一发现尚未有报道。
4.从T和B细胞与RA的关系进行探讨
Mueller教授通过建立四聚体检测的方法提高监测灵敏度来检查体内特异性B细胞，发现四聚体所结合的B细胞主要来自于一些非常稀有的B细胞克隆，并由这些细胞通过活化、扩增以及突变产生，最后通过强烈的体细胞突变增强与胱氨酸化多肽的亲和力和致病性。RF和ACPA可以协同促进炎症反应，而产生ACPA的B细胞主要是生发中心中接受T 细胞辅助的初始B细胞，而产生RF的B细胞主要是一类记忆B细胞，后者在接受到天然免疫的刺激信号的时候，产生快速的反应。而RA发病的时候，是这两种B细胞耐受都发生了异常，导致两个抗体的增高，协同促进疾病发生。这一观点解释了为何ACPA和RF双阳性的患者临床症状比较重。Buckner教授通过磁珠分离和四聚体检测的方法，成功地在HLA-DRB1*0401的RA患者的外周血中，检查出胱氨酸多肽特异性的T 细胞，此类T 细胞在RA发病的早期升高，但是在生物制剂治疗后降低，提示胱氨酸多肽特异性的T细胞可以作为病情变化的标志。来自Erlangen大学的Schett教授提出了控制细胞因子的重要性，除了抗TNF-α和抗IL-6治疗以外（认为这两种因子是作为效应因子），还指出IL-23和IL-8作为启动因子，IL-4、IL-13和IL-5是抑制性因子，IL-9是炎症消除的因子。在RA发病的不同时期要注意不同因子的作用，在治疗中加以控制。在免疫耐受方面，Holmdahl教授提出增强体内已经存在的调节性T细胞的功能，来诱导免疫耐受。
5.关于RA疼痛机制的讨论
虽然RA是一个炎症性疾病，但是关节的疼痛或者全身其它部位的疼痛都是由于炎症引起的呢？这是一个非常值得探讨的问题。卡罗琳斯卡学院的Lampa教授展示了一些患者，这些炎症应该是控制了，而且抗CCP或者RF也不高，但是患者仍然主诉严重的疼痛，其中原因以前鲜有人探讨。来自美国的Rockfeller大学的Orange教授探讨RA患者的关节滑膜活检结果与临床症状也不一致。临床上也常常见到类似的患者，而这次会议上有几位学者的讲座带来新的启示。Svensson教授的研究认为免疫复合物可以活化感觉神经上的FcγgRI降低痛域，神经胶质细胞的活化可能提高了脊髓对疼痛的传导作用。而有趣到是，来自RA患者ACPA可以增加小鼠对疼痛的敏感性，但是ACPA本身不引起局部或全身的炎症。ACPA引起的骨破坏和疼痛可以被IL-8受体的阻断剂阻断。阻止破骨细胞的活性可以降低对疼痛的敏感性。从而提出自身抗体可以通过多种“非炎性”的机制激活疼痛的神经纤维，增强破骨细胞的活性可以创造一个疼痛易于传导的环境，而且随着RA病程的不同，疼痛的机制也不一样。在边缘学科方面，来自瑞典卡罗琳斯卡Institute的Olofsson教授展示了生物电医学方面的进展，刺激迷走神经可以抑制TNF的产生并减轻RA的病症，而这种作用是依赖于α7nAChR腹腔注射IL-1β后迷走神经的电活性加强。从而提出一个大脑- 迷走神经-T细胞-释放ACh，最后作用于巨噬细胞上相应的受体，引起炎症因子的释放。最后，栗教授总结大会成果，并宣布第十届类风湿关节炎国际论坛将再次在北京举行，届时将邀请国际风湿免疫界专家、大腕共聚一堂，探讨类风湿关节炎新进展和新思想，相信必将是一次高水平难忘的盛会。非常期待下一次的北京会议结出更加丰硕的成果。
作者：南方医科大学第三附属医院 孙尔维
